Histoire du medicament Meldonium

Pendant des décennies, le meldonium est resté un médicament cardiologique peu connu en dehors de l'ex-URSS, jusqu'à devenir en 2016 le mot-clé de l'actualité antidopage. La rédaction a retracé le parcours de cette molécule, du laboratoire letton à la Liste des interdictions de l'AMA, et explique pourquoi son histoire suscite encore des controverses parmi les médecins, les sportifs et les régulateurs.

La naissance de la molécule à Riga

Le meldonium (meldonium en transcription latine, autrefois connu aussi sous les noms de MET-88 ou THP) a été synthétisé dans les années 1970 à l'Institut letton de synthèse organique, à Riga. On attribue la découverte de ce composé au chimiste Ivars Kalviņš, qui a ensuite dirigé longtemps cet institut.

Par sa structure chimique, le meldonium est un analogue structurel de la gamma-butyrobétaïne, précurseur direct de la carnitine dans l'organisme. Dans la molécule, un des atomes de carbone est remplacé par un atome d'azote, ce qui en fait un « faux » substrat de l'enzyme gamma-butyrobétaïne hydroxylase. C'est précisément cette similitude qui a déterminé le principal mécanisme d'action du médicament.

Une histoire répandue veut que les recherches aient initialement été liées à la recherche de moyens de recycler des composants du carburant de fusée, notamment la diméthylhydrazine asymétrique. Le concepteur lui-même l'a évoqué en interview. Pour la pharmacologie, ce détail a surtout une valeur anecdotique, mais il montre bien comment le hasard peut être à l'origine de l'histoire d'un médicament.

L'intérêt scientifique pour le meldonium a été renforcé par le concept de « cardioprotection métabolique » : en cas d'ischémie, le muscle cardiaque reçoit peu d'oxygène, or l'oxydation des acides gras en consomme davantage que l'oxydation du glucose par unité d'énergie. Un médicament qui déplace le métabolisme énergétique des graisses vers le glucose devrait théoriquement aider le cœur ischémié.

Mildronate : du laboratoire à la pharmacie

Le médicament a reçu le nom commercial de Mildronate et a été introduit dans la pratique médicale en URSS. Sa production a ensuite été assurée par la société pharmaceutique lettone Grindeks. Le médicament a été enregistré en Lettonie et dans de nombreux pays de l'espace post-soviétique, où il était prescrit dans la cardiopathie ischémique, l'insuffisance cardiaque, les troubles de la circulation cérébrale et les « états asthéniques ».

On décrit ainsi son mécanisme d'action : le meldonium inhibe l'enzyme gamma-butyrobétaïne hydroxylase, réduisant la synthèse de carnitine, et entre en compétition pour le transporteur OCTN2, par lequel la carnitine pénètre dans les cellules et est réabsorbée dans les reins. Moins de carnitine signifie un transport plus lent des acides gras vers les mitochondries et une part accrue du glucose dans le métabolisme énergétique.

Des revues rédigées principalement par des chercheurs lettons — Sjakste et coll. (2005) sur les indications neurologiques et Dambrova et coll. (2016) sur les effets cardiométaboliques — ont synthétisé les données précliniques et cliniques. La plupart des études cliniques ont été menées dans les pays de l'espace post-soviétique, étaient souvent de petite taille et ne répondaient pas aux standards actuels des grands essais internationaux.

Ainsi, le meldonium est longtemps resté un médicament « régional » : bien connu des médecins post-soviétiques et pratiquement inconnu de la médecine occidentale. Cette asymétrie a plus tard joué un rôle clé dans l'affaire de dopage.

Le meldonium dans le sport avant l'interdiction

Dans le milieu sportif des pays de l'ex-URSS, le meldonium était utilisé de longue date — comme « cardioprotecteur » et comme moyen d'« améliorer la récupération » pendant les périodes d'entraînement intense. Avant 2016, cela ne violait pas les règles antidopage, et le médicament faisait souvent partie des schémas « vitaminiques et métaboliques » standard recommandés par les médecins du sport.

Il n'existait pas à l'époque — et il n'existe toujours pas, pour l'essentiel — de preuve scientifique que le meldonium améliore les performances sportives chez des personnes entraînées en bonne santé. Il s'agissait surtout de travaux expérimentaux sur l'animal et de petites études publiées en langue locale. L'AMA évalue toutefois les substances non seulement d'après leur effet démontré, mais aussi d'après leur potentiel d'amélioration des performances, le risque pour la santé et la contrariété à l'esprit sportif.

Le tournant est venu des travaux du laboratoire antidopage de Cologne. Görgens et coll. (2015) ont mis au point une méthode de détection du meldonium et analysé des milliers d'échantillons de contrôle antidopage. Le meldonium a été détecté dans environ 2,2 % des échantillons, notamment chez des sportifs de nombreux pays d'Europe de l'Est — bien plus souvent que ne pourraient l'expliquer des indications médicales.

Les données des premiers Jeux européens de Bakou en 2015 ont constitué un autre signal. Stuart et coll. (2016) ont rapporté que le meldonium avait été détecté chez un nombre important de participants, parmi lesquels des médaillés, la plupart n'ayant pas mentionné le médicament sur le formulaire de contrôle antidopage. Ces données ont servi d'argument en faveur de l'interdiction.

2016 : l'interdiction et la vague de contrôles positifs

En 2015, le meldonium figurait dans le Programme de surveillance de l'AMA, et en septembre de la même année l'agence a publié la Liste des interdictions pour 2016, où le meldonium apparaissait dans la classe S4 « Modulateurs hormonaux et métaboliques ». L'interdiction est entrée en vigueur le 1er janvier 2016 et s'applique aussi bien en compétition qu'hors compétition.

Dès les premiers mois de 2016, des dizaines de sportifs de différentes disciplines ont été contrôlés positifs au meldonium. L'affaire la plus retentissante a été celle de la joueuse de tennis Maria Sharapova, qui a annoncé publiquement en mars 2016 un test positif et expliqué qu'elle prenait le médicament depuis des années sur prescription de son médecin et n'avait pas prêté attention au changement de statut.

La vague de contrôles positifs a révélé un problème scientifique : les données sur la durée d'élimination du meldonium après une prise prolongée étaient rares. Une partie des sportifs affirmaient avoir cessé la prise avant le 1er janvier. En avril 2016, l'AMA a publié une clarification qui permettait, dans certains cas de faibles concentrations et d'échantillons prélevés avant une certaine date, de ne pas appliquer de sanctions, car on ne pouvait exclure une prise antérieure à l'entrée en vigueur de l'interdiction.

L'affaire Sharapova a été examinée par le Tribunal arbitral du sport (TAS), qui a réduit la suspension initialement prononcée. Indépendamment de l'appréciation des décisions concrètes, cette histoire est devenue un exemple d'école de la responsabilité du sportif à l'égard de chaque substance présente dans son organisme.

L'héritage du scandale et le statut actuel

Après 2016, le meldonium reste dans la Liste des interdictions de l'AMA, en classe S4. Le nombre de contrôles positifs a diminué avec le temps, mais la substance apparaît régulièrement dans les rapports des organisations antidopage, notamment à la suite de prises inattentives de médicaments prescrits pour des raisons cardiologiques ou neurologiques.

L'histoire du meldonium a stimulé des recherches scientifiques sur sa pharmacocinétique. La revue de Schobersberger et coll. (2017) dans le British Journal of Sports Medicine a analysé la pharmacologie et les données disponibles sur l'effet sur les performances et a conclu à un manque d'études de qualité chez les sportifs.

• Le meldonium a été mis au point en Lettonie dans les années 1970 comme agent métabolique.
• Le médicament reste enregistré seulement dans une partie des pays et n'est pas approuvé par la FDA ni l'EMA.
• L'interdiction de l'AMA a été instaurée sur la base de données concernant un usage non médical massif.
• Les preuves d'une amélioration des performances sportives chez l'humain restent limitées.

Pour la médecine, le meldonium demeure aujourd'hui encore un médicament discuté : ses partisans invoquent des années d'expérience clinique et les études des pays d'Europe de l'Est, ses détracteurs l'absence de grands essais internationaux randomisés avec des critères d'évaluation rigoureux.

Conclusions de la rédaction

Le meldonium est apparu comme une tentative de « basculer » le métabolisme énergétique du cœur des graisses vers le glucose et a été utilisé pendant des décennies principalement dans la médecine post-soviétique.

Son chemin vers le sport est passé par des schémas informels de « récupération », et l'interdiction de l'AMA a été une réaction à un usage non médical massif, révélé par des études de laboratoire.

Le scandale de 2016 a changé à jamais la perception du médicament et a servi de leçon aux sportifs : les modifications de la Liste des interdictions doivent être suivies chaque année.

La rédaction recommande également de consulter nos articles sur le meldonium et les performances sportives, sur l'effet du meldonium sur le foie et les reins, et sur l'histoire des phospholipides essentiels.

Liste des références bibliographiques

1. Dambrova M, Makrecka-Kuka M, Vilskersts R, et al. Pharmacological effects of meldonium: biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity. Pharmacol Res. 2016;113(Pt B):771–780.
2. Sjakste N, Gutcaits A, Kalvinsh I. Mildronate: an antiischemic drug for neurological indications. CNS Drug Rev. 2005;11(2):151–168.
3. Görgens C, Guddat S, Dib J, et al. Mildronate (Meldonium) in professional sports – monitoring doping control urine samples using hydrophilic interaction liquid chromatography – high resolution/high accuracy mass spectrometry. Drug Test Anal. 2015;7(11–12):973–979.
4. Stuart M, Schneider C, Steinbach K. Meldonium use by athletes at the Baku 2015 European Games. Br J Sports Med. 2016;50(11):694–698.
5. Schobersberger W, Dünnwald T, Gmeiner G, Blank C. Story behind meldonium – from pharmacology to performance enhancement: a narrative review. Br J Sports Med. 2017;51(1):22–25.
6. World Anti-Doping Agency. The 2016 Prohibited List. International Standard. Montreal: WADA; 2015.
7. World Anti-Doping Agency. Meldonium notice. Montreal: WADA; April 2016.